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Pr François Ghiringhelli, responsable de l’équipe

Centre de Recherche Inserm UMR 1231
UFR des Sciences de Santé
7 boulevard Jeanne d’Arc
21000 Dijon

Approche spécifique de la thématique

Notre équipe développe plusieurs axes de recherche fondamentale et clinique en lien avec la thématique nutrition/lipides/cancer. Les projets en cours visent en particulier à déterminer les mécanismes moléculaires à l’origine de l’activité anti-tumorale de polyphénols, d’acides gras polyinsaturés de la famille des n-3 et d’acides gras conjugués linoléiques. Ces études permettront de comprendre le rôle de ces molécules naturelles dans la régulation de la réponse immunitaire anti-tumorale et de la biologie de la cellule cancéreuse. D’autre part, nos projets ont pour but d’identifier des biomarqueurs de la résistance et des cibles thérapeutiques potentielles parmi les acteurs du métabolisme lipidique.

Ce projet s’inscrit dans la thématique lipides-cancers reconnue par la création en 2012 du « Laboratoire d’Excellence » LipSTIC (Lipides, Inflammation, Cancer) auquel participe notre équipe.

Acide docosahexaénoique (DHA) : acide gras polyinsaturé de la famille n-3 à activité anti-tumorale
Les acides gras oméga-3, principalement les acides eicosapentaénoïque et docosahexaénoïque, ont des propriétés anti-inflammatoires et anti-cancéreuses. Nos projets visent à identifier les cibles cellulaires et moléculaires de ces lipides dans le contexte tumoral. Ainsi, nous nous intéressons à la régulation de l'inflammasome par ces acides gras dans les cellules myéloïdes et à la modulation des voies de contrôle "immune checkpoints".

Récepteur Liver X Receptor (LXR)
Ce récepteur appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires et est décrit pour être un régulateur majeur du métabolisme lipidique, en favorisant après fixation de ses agonistes naturels, les oxystérols, l’efflux du cholestérol hors de la cellule. Depuis peu, il a été mis en évidence que l’activation de LXR par des agonistes synthétiques permettait l’inhibition de la prolifération et la mort de cellules cancéreuses dans divers modèles in vivo et in vitro. Notre étude a pour but d’identifier et de comprendre les mécanismes de mort cellulaire induits par les agonistes du récepteur LXR dans différentes lignées de cellules tumorales coliques.

Impact du métabolisme des phospholipides et des acides gras sur la prolifération de cellules cancéreuses
Au sein de cette thématique de recherche, nous étudions plusieurs voies de biosynthèse des phosholipides et des acides gras notamment via des enzymes impliqués dans la survie de la cellule cancéreuse telles que la stéaroyl-CoA désaturase 1 (Scd1) et la CTP-phosphocholine cytidylyltransférase (CT). Nous évaluons dans le cas de cancers digestifs (coliques et hépatiques) et de cancers du sein, les taux d’expression de ces enzymes et leur régulation au cours de la transformation cellulaire. Ces résultats sont mis en étroite relation avec les études lipidomiques que nous effectuons notamment en déterminant les compositions qualitative et quantitative des phospholipides et acides gras dans les cellules cancéreuses en fonction de leur stade tumoral et de leur réponse à de nombreux agents thérapeutiques. Nous évaluons en parallèle une étude à la fois au niveau plasmatique et tissulaire la répercussion d’un régime lipidique particulier sur l’évolution tumorale dans des cancers hépatiques versus cirrhotiques.

Etude des polyphénols et de dérivés dans les stratégies de chimioprévention et de chimiosensibilisation
Nous étudions plus particulièrement le rôle de ces micronutriments au niveau de la dynamique membranaire dans l’induction de nombreux processus biologiques tels que l’inflammation, l’apoptose, la réponse immunitaire anti-tumorale ou la progression et le métabolisme tumoral.

Pour en savoir plus
http://inserm-u866.u-bourgogne.fr/01-them.php

Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

• Delmas D, Limagne E, Ghiringhelli F, Aires V. Immune Th17 lymphocytes play a critical role in the multiple beneficial properties of resveratrol. Food Chem Toxicol. 2019 Dec 26:111091. [Résumé PubMed PMID 31883989]

• Aires V, Colin DJ, Doreau A, Di Pietro A, Heydel JM, Artur Y, Latruffe N, Delmas D. P-glycoprotein 1 affects chemoactivities of resveratrol against human colorectal cancer cells. Nutrients. 2019 Sep 4;11(9). pii: E2098. [Résumé PubMed PMID 31487863]

• Aires V, Labbé J, Deckert V, Pais de Barros JP, Boidot R, Haumont M, Maquart G, Le Guern N, Masson D, Prost-Camus E, Prost M, Lagrost L. Healthy adiposity and extended lifespan in obese mice fed a diet supplemented with a polyphenol-rich plant extract. Sci Rep. 2019 Jun 24:9(1):9134. [Résumé PubMed PMID 31235831]

• Dumont A, de Rosny C, Kieu TL, Perrey S, Berger H, Fluckiger A, Muller T, Pais de Barros JP, Pichon L, Hichami A, Thomas C, Rébé C et al. Docosahexaenoic acid inhibits both NLRP3 inflammasome assembly and JNK-mediated mature IL-1β secretion in 5-fluorouracil-treated MDSC: implication in cancer treatment. Cell Death Dis. 2019 Jun 19;10(7):485. [Résumé PubMed PMID 31217433]

• Cotte AK, Cottet V, Aires V, Mouillot T, Rizk M, Vinault S, Binquet C, Pais de Barros JP, Hillon P, Delmas D. Phospholipid profiles and hepatocellular carcinoma risk and prognosis in cirrhotic patients. Oncotarget 2019 Mar 15;10(22):2161-72. [Résumé PubMed PMID 31040908]

• Nani A, Belarbi M, Murtaza B, Benammar C, Merghoub T, Rialland M, Khan NA, Hichami A. Polyphenols from Pennisetum glaucum grains induce MAP kinase phosphorylation and cell cycle arrest in human osteosarcoma cells. J of funct foods. March 2019; 54: 422-32. [URL Science direct: https://doi.org/10.1016/j.jff.2019.01.042]

• Al Azzaz J, Rieu A, Aires V, Delmas D, Chluba J, Winckler P, Bringer MA, Lamarche J, Vervandier-Fasseur D, Dalle F, Lapaquette P, Guzzo J. Resveratrol-induced xenophagy promotes intracellular bacteria clearance in intestinal epithelial cells and macrophages. Front Immunol. 2019 Jan 14;9:3149. [Résumé PubMed PMID 30693000]

• Chalons P, Amor S, Courtaut F, Cantos-Villar E, Richard T, Auger C, Chabert P, Schini-Kert V, Aires V, Delmas D. Study of potential anti-inflammatory effects of red wine extract and resveratrol through a modulation of interleukin-1 beta in macrophages. Nutrients, 2018 Dec 1;10(12). pii: E1856. [Résumé PubMed PMID 30513737]

• Cotte A, Aires V, Fredon M, Limagne E, Derangère V, Thibaudin M, Humblin E, Scagliarini A, Pais de Barros JP, Hillon P, Ghiringhelli F, Delmas D. Lysophosphatidylcholine acyltransferase 2-mediated lipid droplet production supports colorectal cancer chemoresistance. Nat Commun. 2018 Jan 22;9(1):322. [Résumé PubMed PMID 29358673]

• Cotte A, Aires V, Ghiringhelli F, Delmas D. LPCAT2 controls chemoresistance in colorectal cancer. Mol Cell Oncol. 2018 Apr 11;5(3):e1448245. [Résumé PubMed PMID 30250902]

• Nivelle L, Aires V, Rioult D, Martiny L, Tarpin M, Delmas D. Molecular analysis of differential antiproliferative activity of resveratrol, epsilon viniferin and labruscol on melanoma cells and normal dermal cells. Food Chem Toxicol. 2018 Jun;116(Pt B):323-34. [Résumé PubMed PMID 29684496]

• Amor S, Châlons P, Aires V, Delmas D. Polyphenol extracts from red wine and grapevine: potential effects on cancers. Diseases, 2018 Nov 18;6(4). pii: E106. [Résumé PubMed PMID 30453669]

• Nivelle L, Hubert J, Courot E, Borie N, Renault JH, Nuzillard JM, Harakat D, Clément C, Martiny L, Delmas D, Jeandet P, Tarpin M. Cytotoxicity of labruscol, a new resveratrol dimer produced by grapevine cell suspensions, on human skin melanoma cancer cell line HT-144. Molecules. 2017 Nov 9;22(11). pii: E1940. [Résumé PubMed PMID 29120391]

• Aires V, Delmas D, Djaoudi F, Bastin J, Cherkaoui-Malki M, Latruffe N. Resveratrol-induced changes in microRNA expression in primary Human fibroblasts harboring carnitine-palmitoyl transferase-2 gene mutation, leading to fatty acid oxidation deficiency. Molecules. 2017 Dec 22;23(1). [Résumé PubMed PMID 29271911]

• Ghanemi F, Belarbi M, Fluckiger A, Nani A, Dumont A, de Rosny C, Aboura I, Khan A, Murtaza B, Benammar C, Lahfa B, Patoli D et al. Carob leaf polyphenols trigger intrinsic apoptotic pathway and induce cell cycle arrest in colon cancer cells. Food Funct. 2017 June 33:112-21 [URL Science direct: https://doi.org/10.1016/j.jff.2017.03.032]

• Limagne E, Thibaudin M, Euvrard R, Berger H, Chalons P, Végran F, Humblin E, Boidot R, Rébé C, Derangère V, Ladoire S, Apetoh L et al. Sirtuin-1 (SIRT1) activation controls tumor growth by impeding Th17 differentiation via STAT3 deacetylation. Cell Rep. 2017 Apr 25;19(4):746-59. [Résumé PubMed PMID 28445726]

• Nivelle L, Hubert J, Courot E, Jeandet P, Aziz A, Nuzillard JM, renault JH, Clément C, Mariny L, Delmas D, Tarpin M. Anti-cancer activity of resveratrol and derivatives produced by grapevine cell suspensions in a 14 L stirred bioreactor. Molecules. 2017 Mar 16;22(3). pii: E474. [Résumé PubMed PMID 28300789]

• Zeriouh W, Nani A, Belarbi M, Dumont A, de Rosny C, Aboura I, Zahra Ghanemi F, Murtaza B, Patoli D, Thomas C, Apetoh L, Rébé C et al. Phenolic extract from Oleaster (Olea europaea var. Sylvestris) leaves reduces colon cancer growth and induces caspase-dependent apoptosis in colon cancer cells via the mitochondrial apoptotic pathway. PLoS One. 2017 Feb 17;12(2):e0170823. [Résumé PubMed PMID 28212423]

• Derangère V, Rébé C.  LXRβ subcellular localization: a new tool to investigate cancer cell response to LXR ligand-induced cytotoxicity?  Cancer Cell & Microenvironment. 2016; 3: e1200.

• Fluckiger A, Dumont A, Derangère V, Rébé C, De Rosny C, Causse S, Thomas C, Apetoh L, Hichami A, Ghiringhelli F, Rialland M. Inhibition of colon cancer growth by docosahexaenoic acid involves autocrine production of TNFα. Oncogene. 2016 Sep 1;35(35):4611-22. [Résumé PubMed PMID 26853468]

• Limagne E, Euvrard R, Thibaudin M, Rebe C, Derangere V, Chevriaux A, Boidot R, Vegran F, Bonnefoy N, Vincent J, Bengrine J, Ladoire S, Delmas D, Apetoh L, Ghiringhelli F. Accumulation of MDSC and Th17 cells in patients with metastatic colorectal cancer predict the efficacy of a FOLFOX-bevacizumab drug treatment regimen. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5241-52. [Résumé PubMed PMID 27496709]

• Limagne E, Lançon A, Delmas D, Cherkaoui-Malki M, Latruffe N. Resveratrol interferes with IL1-b-induced pro-inflammatory paracrine interaction between primary chondrocytes and macrophages. Nutrients 2016 May 11 8(5). pii: E280. [Résumé PubMed PMID 27187448]