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Etudes nécessaires pour établir des niveaux de preuve et des recommandations nutritionnelles

Seule une expertise scientifique collective suivant une méthodologie rigoureuse et évaluant tous les résultats disponibles permet d'établir une relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer et, le cas échéant, d'élaborer des recommandations.

SOMMAIRE

1. Approches épidémiologiques : la relation nutrition et cancer chez l’Homme

2. Approches mécanistiques : la relation nutrition et cancérogenèse dans les modèles expérimentaux

3. Approche portfolio : de la qualification du niveau de preuve à l’établissement de recommandations

4. Pour en savoir plus

Jusqu’à présent, de nombreuses études scientifiques ont eu pour but d’identifier puis de préciser le rôle de certains facteurs nutritionnels susceptibles d’intervenir en tant que facteurs de risque ou, au contraire, de protection dans le développement des cancers. Mais, plus les relations entre facteurs alimentaires et cancers sont examinées, plus apparaît leur complexité :

  • A l’échelle du constituant alimentaire : biodisponibilité, transformation par les cellules de l’organisme et les bactéries intestinales, effet spécifique sur diverses voies métaboliques, cellulaires et génomiques.
  • A l’échelle de l’aliment : synergies ou antagonismes entre les constituants.
  • A l’échelle des profils alimentaires : équilibre des macro et micro-nutriments, rythme et origine des apports.
  • A l’échelle du comportement et de l’hygiène de vie : habitudes alimentaires, activité physique, tabagisme, alcoolisme.

A tous ces niveaux, subsistent de nombreuses imprécisions ou interrogations.

L'élaboration des recommandations nutritionnelles

 

Plusieurs approches (épidémiologiques, mécanistiques) sont utilisées pour étudier les relations entre les facteurs nutritionnels et les cancers. Cependant, une seule étude, quelle qu’en soit la méthodologie, ne suffit pas à établir l’existence d’une relation causale entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer. Seule l’approche portfolio consistant à combiner l’ensemble des résultats obtenus par ces différentes approches permet, lorsqu’ils sont nombreux, cohérents et font l’objet d’un consensus international, de définir un niveau de preuve* et dans certains cas d’établir des recommandations nutritionnelles.

 

*Exemple de qualification de niveaux de preuve décroissants : convaincant, probable, limité (Cf. Les rapports du WCRF/AICR sur l’évaluation des relations entre les facteurs nutritionnels et le risque de cancer).

1. Approches épidémiologiques : la relation nutrition et cancer chez l’Homme

Les approches épidémiologiques consistent à étudier chez l’Homme l’association entre la nutrition et le risque de cancer. Les études reposent sur l’observation de populations et de leurs expositions aux facteurs alimentaires, ou sur une intervention nutritionnelle.

Études d’observation

Il existe plusieurs types d’études d’observation qui présentent tous des avantages et des limites.

Les études écologiques

Les études écologiques analysent la corrélation entre la fréquence d’un cancer dans diverses populations et les apports alimentaires de ces populations. Ces études permettent seulement de suggérer l’existence d’une relation entre le facteur nutritionnel étudié et le risque de cancer. Les populations comparées, souvent définies sur une base géographique, diffèrent à priori sur bien d’autres facteurs que le facteur nutritionnel étudié.

Les études cas-témoins

Les études cas-témoins comparent l’exposition nutritionnelle d’individus présentant un cancer (cas) et celle d’individus qui en sont exempts (témoins), issus d’une même population. Ces études permettent d’estimer l’association entre le facteur nutritionnel étudié et le risque de cancer. La mesure de l’exposition nutritionnelle par questionnaire est rétrospective, ce qui peut être source d’erreurs de mémoire.

Les études de cohorte

Les études de cohorte (études prospectives) mesurent pendant plusieurs années dans une population donnée l’exposition à un facteur alimentaire avant l’apparition d’un cancer. Elles visent à montrer l’existence d’une séquence chronologique entre l’exposition et la survenue de la maladie. Cependant, l’ensemble des facteurs pouvant intervenir dans la relation nutrition et cancer ne pouvant être contrôlés, la mise en évidence d’une association ne permet pas de conclure de façon formelle à une relation causale. De plus un biais peut être lié aux caractéristiques de la cohorte et limiter la généralisation des résultats à la population générale. Enfin, la cancérogenèse étant un processus qui, chez l’Homme, se déroule généralement sur le long terme (jusqu’à plusieurs dizaines d’années), la durée d’observation est un paramètre déterminant à prendre en compte.

Études d’intervention

L’intervention nutritionnelle permet d’assigner une consommation contrôlée d’un facteur nutritionnel pressenti comme protecteur à la population étudiée pour en mesurer l’impact (pour des raisons éthiques, cela n’est pas réalisable pour des facteurs présumés à risque). La distribution des individus dans les différents groupes (groupe d’intervention ou groupe témoin) doit être aléatoire (randomisée) afin de réduire l’importance de facteurs de confusion (ex : âge, sexe, statut tabagique…), on parle alors d’essais contrôlés randomisés. Ces essais sont réalisés autant que possible en « double aveugle », c'est-à-dire que ni le volontaire ni l’expérimentateur ne connaissent cette distribution. Cette approche méthodologique est essentielle dans l’obtention de la preuve d’une relation causale entre le facteur nutritionnel étudié et le risque de cancer. Cependant, à moins d’utiliser des suppléments alimentaires, il est difficile d’intervenir sur l’alimentation sans que les participants en aient conscience. Par ailleurs, dans la mesure où un cancer peut mettre jusqu’à plusieurs dizaines d’années à se développer, il est difficile de déterminer si une étude a porté sur une durée suffisante.

Méta-analyses et analyses poolées

Les méta-analyses consistent à évaluer la relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer en combinant des résultats de plusieurs études du même type en les pondérant en fonction des caractéristiques de chaque étude (nombre de cancers…). Afin de s’assurer de la validité des résultats, il est important de vérifier la validité des études qu’elle combine et l’absence d’hétérogénéité significative entre elles. L’hétérogénéité peut provenir des populations étudiées (ethnies, modes de vie, états sanitaires), de la méthode (traitement des abandons, temps d’observation, mesure de l’exposition…), du niveau de supplémentation (dans le cas de la combinaison d’essais contrôlés randomisés) etc. Il est parfois possible de réanalyser de manière globale les données individuelles de plusieurs études indépendantes, comme s’il s’agissait d’une seule grosse étude, on parle alors d’analyses poolées. Finalement, la combinaison de plusieurs études par méta-analyse ou analyse poolée synthétise un grand nombre d’informations et augmente la puissance statistique. Cette  approche est utile pour juger la relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer notamment quand il n’est pas possible de conduire des essais d’interventions.

2. Approches mécanistiques : l’effet du facteur nutritionnel sur la cancérogenèse dans les modèles expérimentaux

Les approches mécanistiques consistent à étudier in vitro dans des modèles cellulaires et in vivo dans des modèles animaux, les mécanismes biologiques plausibles impliqués dans la relation entre un facteur nutritionnel et le processus de cancérogenèse.

Les études in vitro dans des modèles cellulaires

Ces études ont pour objectif d’approfondir les mécanismes d’action d’un facteur sur le processus de cancérogenèse dans des cellules humaines (cultures primaires, lignées tumorales), ou dans des cellules animales. Ces approches permettent d’étudier plus finement les différentes étapes de la transformation d’une cellule normale en une cellule tumorale, les facteurs de signalisation impliqués, notamment dans la régulation du cycle de vie de la cellule, ainsi que sa capacité d’invasion. L’étude des facteurs nutritionnels ou de leurs métabolites dans ces systèmes peut apporter une information précise sur la ou les cibles potentielles sur lesquelles ces facteurs agissent. Cependant, dans les modèles in vitro, on ne prend pas en compte, par définition, la totalité des paramètres physiologiques, biochimiques, hormonaux qui agissent, directement ou indirectement, sur le processus de cancérogenèse, ce qui limite la transposition du résultat à l’échelle d’un organisme. Par ailleurs, la dose d’exposition, souvent élevée, pourrait refléter des actions pharmacologiques plutôt que nutritionnelles.

Les études in vivo dans des modèles animaux

Dans ces modèles, les mécanismes d’action d’un facteur sur le processus de cancérogenèse sont étudiés à l’échelle d’un organisme entier. Cette approche apporte des arguments supplémentaires sur des possibles interactions entre constituants alimentaires (synergies ou antagonismes). Les études chez l’animal permettent d’utiliser des populations définies (génotype, facteurs d’environnement…) et contrôlées. On dispose actuellement de modèles animaux développant des tumeurs spontanément ou à la suite d’une modification génétique, et d’animaux chez lesquels on induit l’apparition des tumeurs par irradiation, par des virus ou chimiquement. Les tumeurs d’origine humaine peuvent être également greffées ou injectées. Cependant, la transposition des informations obtenues à l’Homme nécessite un regard critique, car l’anatomie, la biochimie, la physiologie ou le régime contrôlé sont parfois très différents. De plus, les niveaux d’exposition utilisés, rapportés au poids de l’animal, sont souvent disproportionnés par rapport aux expositions observées chez l’Homme.  

3. Approche portfolio : de la qualification du niveau de preuve à l’établissement de recommandations

L’approche portfolio (ou portefeuille) consiste à combiner l’ensemble des résultats obtenus par les différentes approches (épidémiologiques, mécanistiques). Seules les expertises scientifiques collectives respectant une méthodologie rigoureuse et évaluant l’ensemble des résultats disponibles par cette approche sont reconnues comme permettant d’établir la relation entre un facteur nutritionnel et le risque de cancer et, le cas échéant, d’élaborer des recommandations.
L’expertise collective est l’évaluation réalisée par un groupe d’experts de différentes disciplines, utilisant des critères de sélection clairement établis justifiant dans un premier temps l’élimination de certaines études. Les résultats quantitatifs des études retenues sont ensuite présentés sous forme de tableaux synoptiques. La relecture commune par les experts de ces tableaux basée sur certains critères de jugement, leur discussion et leur synthèse permet de qualifier le niveau de preuve de la relation. Enfin, les relations de niveau de preuve élevé (convaincant et probable) donnent lieu à des recommandations.

Cette méthodologie a été utilisée pour les travaux d’expertise collective récents conduisant à l’élaboration de recommandations ou l’identification d’objectifs prioritaires pour la prévention nutritionnelle des cancers (cf. Objectifs prioritaires pour la prévention nutritionnelle des cancers).

4. Pour en savoir plus

  • Rapport INCa ''Nutrition et prévention primaire des cancers : actualisation des données'' 2015

    Institut National du Cancer. Nutrition et prévention primaire des cancers : actualisation des données. Boulogne-Billancourt : INCa ; 2015. Voir le rapport

  • Rapport Anses ''Nutrition et cancer'' 2011

    Anses. Nutrition et cancer - Légitimité de recommandations nutritionnelles dans le cadre de la prévention des cancers. Maisons-Alfort : anses ; 2011. Voir le rapport

  • Synthèse PNNS ''Nutrition et prévention des cancers : des connaissances scientifiques aux recommandations'' NACRe, INCa, DGS 2009

    NACRe, INCa, DGS. Nutrition et prévention des cancers : des connaissances scientifiques aux recommandations. Boulogne-Billancourt : INCa ; 2009. Voir la brochure

  • Inserm, IReSP. Repères en épidémiologie. Inserm ; 2009. Disponible sur www.inserm.fr