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MIA Paris

Soutenance de thèse de Pierre Colin

26/11/2015 - 10h - Université Paris Descartes

"Méthodes bayésiennes et adaptatives pour la recherche de dose optimale: le développement clinique précoce de thérapies ciblées en oncologie"
Lieu :

dans les locaux de l'Université Paris Descartes.

Résumé:

Les essais cliniques de recherche de dose en oncologie consistent à traiter successivement des petits groupes de patients, afin de déterminer une dose à recommander pour la suite du développement clinique. Le développement des thérapies moléculaires ciblées a soulevé au moins deux questions: 1) comment modéliser les réponses de toxicité et d’activité du patient et 2) comment choisir les doses à utiliser pour traiter au mieux les patients inclus et pour garantir une recommandation satisfaisante de la dose à la fin de l’essai clinique.

Les thérapies ciblées entraînent des toxicités répétées difficiles à analyser. Les méthodes usuelles sous-estiment généralement le risque de toxicités tardives en ne modélisant que les toxicités apparaissant dans les premiers cycles de traitement. Différents modèles de données longitudinales ont été étudiés pour représenter les occurrences de ces toxicités répétées.

Les méthodes permettant de choisir la dose à recommander se répartissent en trois catégories : les méthodes algorithmiques, les méthodes localement optimales et les méthodes adaptatives. Les deux premières catégories, qui sont les plus étudiées, sont focalisées sur le traitement de chaque groupe de patients sans prendre en compte la qualité de la recommandation finale de la dose. Les méthodes adaptatives permettent d’anticiper toutes les décisions futures, y compris la recommandation finale, afin d’optimiser le choix de la dose à chaque étape de l’essai clinique. Dans cette thèse, je propose deux plans d'expériences: l'un localement optimal, l'autre adaptatif fondé sur la programmation dynamique.

Les différentes méthodes, algorithmiques, localement optimales et adaptatives, sont comparées sur la base d’une étude de simulations. Cette étude utilise différents scénarios de toxicité et d’activité du traitement. Chaque méthode est évaluée à partir de sa capacité à minimiser le coût clinique moyen  de l’essai, à recommander correctement la dose finale ou encore à traiter les patients à des doses thérapeutiques. Les méthodes adaptatives ont de meilleures performances que les autres méthodes dans le cas des scénarios correspondant à des thérapies ciblées.