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Equipe NACRe 44 : Cancer et réponse immunitaire adaptative

Centre de recherche Inserm « lipides, nutrition, cancer » UMR1231 - Cancéropôle GE

Pr François Ghiringhelli, responsable de l’équipe
© Inra, 2012
L’équipe « Cancer et réponse immunitaire adaptative » de l’UMR Inserm 1231 étudie notamment les effets préventifs et thérapeutiques de molécules bioactives naturelles (polyphénols, acides gras polyinsaturés, lipides complexes) dans la réponse immunitaire anti-tumorale et dans la réponse de la cellule cancéreuse. Par ailleurs, l’équipe est fortement impliquée dans un programme de recherche transversale et translationnel étudiant le rôle du métabolisme lipidique dans la survenue de cancers et dans l’émergence de mécanismes de chimiorésistance.

Pr François Ghiringhelli, responsable de l’équipe

Centre de Recherche Inserm UMR 1231
UFR des Sciences de Santé
7 boulevard Jeanne d’Arc
21000 Dijon

Correspondant NACRe : Dominique Delmas
  

AIRES Virginie

MCU

CHALMIN Fanny

Post-doctorante

COURTAUT Flavie

Doctorante

DELMAS Dominique

PH

DUMONT Adélie

Doctorante

GHIRINGHELLI François

PU-PH
Responsable de l'équipe

KIEU Vi

Doctorante

MARY Romain

Doctorant

RÉBÉ Cédric

Ingénieur biologiste

RIALLAND Mickaël

MCU

SEIGNEURIC Christel

Assistante de Direction

VEGRAN Frédérique

CR

Approche spécifique de la thématique

Notre équipe développe plusieurs axes de recherche fondamentale et clinique en lien avec la thématique nutrition/lipides/cancer. Les projets en cours visent en particulier à déterminer les mécanismes moléculaires à l’origine de l’activité anti-tumorale de polyphénols, d’acides gras polyinsaturés de la famille des n-3 et d’acides gras conjugués linoléiques. Ces études permettront de comprendre le rôle de ces molécules naturelles dans la régulation de la réponse immunitaire anti-tumorale et de la biologie de la cellule cancéreuse. D’autre part, nos projets ont pour but d’identifier des biomarqueurs de la résistance et des cibles thérapeutiques potentielles parmi les acteurs du métabolisme lipidique.

Ce projet s’inscrit dans la thématique lipide-cancers reconnue par la création en 2012 du « Laboratoire d’Excellence » LipSTIC (Lipides, Inflammation, Cancer) auquel participe notre équipe.

Acide docosahexaénoique (DHA) : acide gras polyinsaturé de la famille n-3 à activité anti-tumorale
Les lymphocytes T CD4+ naïfs, selon l’environnement cytokinique, peuvent se différencier en Th1, Th2, Treg et Th17. Ces cellules ont des fonctions diamétralement opposées sur l’inflammation et la progression tumorale, les Th1 et Th17 sont considérés comme pro-inflammatoires, les Th2 sont plutôt anti-inflammatoires et sont impliqués dans la réponse immunitaire à médiation humorale tandis que les T-reg sont des cellules à fonction immunosuppressive qui favorisent l’échappement des tumeurs à l’immunosurveillance. Il est actuellement admis que les AGPI n-3 alimentaires exercent des propriétés anti-inflammatoires et diminuent l’incidence de plusieurs types de cancer dont les plus étudiés sont : le cancer colorectal, le cancer du sein et les mélanomes. Nous travaux ont démontré que les AGPI n-3 (plus particulièrement EPA et DHA) sont des immunosuppresseurs authentiques capables d’inhiber l’activation des lymphocytes T (prolifération et signalisation calcique) (Denys et al, 2005). Ces AGPI n-3 favorisent la différenciation des cellules T vers le phénotype Th2 (Khan et al, 2006 , Attakpa et al, 2009) et inhibent les propriétés immunosuppressives des T-reg (Yessoufou et al, 2009). Des travaux montrant que le DHA joue un rôle anti-angiogénique et anti-tumoral en inhibant la différenciation des Th17 sont en cours.

Récepteur Liver X Receptor (LXR)
Ce récepteur appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires et est décrit pour être un régulateur majeur du métabolisme lipidique, en favorisant après fixation de ses agonistes naturels, les oxystérols, l’efflux du cholestérol hors de la cellule. Depuis peu, il a été mis en évidence que l’activation de LXR par des agonistes synthétiques permettait l’inhibition de la prolifération et la mort de cellules cancéreuses dans divers modèles in vivo et in vitro. Notre étude a pour but d’identifier et de comprendre les mécanismes de mort cellulaire induits par les agonistes du récepteur LXR dans différentes lignées de cellules tumorales coliques.

Effets anti-cancéreux du t10,c12 CLA
Les acides gras conjugués linoléiques (CLA) c9,t11 et t10,c12 sont des acides gras présents dans la viande des ruminants et les produits laitiers. Ces acides gras inhibent la prolifération de cellules cancéreuses in vitro et ont la capacité de ralentir la progression tumorale. Nous étudions in vitro et in vivo chez la souris, les mécanismes moléculaires à l’origine de l’apoptose induite par le t10,c12 CLA sur les cellules cancéreuses coliques. Nous portons un intérêt tout particulier au rôle du stress du réticulum endoplasmique dans les effets anti-tumoraux du t10,c12 CLA et le contrôle des effets secondaires de cet acide gras.

Impact du métabolisme des phospholipides et des acides gras sur la prolifération de cellules cancéreuses
Au sein de cette thématique de recherche nous étudions plusieurs voies de biosynthèse des phosholipides et des acides gras notamment via des enzymes impliqués dans la survie de la cellule cancéreuse telles que la stéaroyl-CoA désaturase 1 (Scd1) et la CTP-phosphocholine cytidylyltransférase (CT). Nous évaluons dans le cas de cancers digestifs (coliques et hépatiques) les taux d’expression de ces enzymes et leur régulation au cours de la transformation cellulaire. Ces résultats sont mis en étroite relation avec les études lipidomiques que nous effectuons notamment en déterminant les compositions qualitative et quantitative des phospholipides et acides gras dans les cellules cancéreuses en fonction de leur stade tumoral et de leur réponse à de nombreux agents thérapeutiques. Nous évaluons en parallèle une étude à la fois au niveau plasmatique et tissulaire la répercussion d’un régime lipidique particulier sur l’évolution tumorale dans des cancers hépatiques versus cirrhotiques.

Etude des polyphénols et de dérivés dans les stratégies de chimioprévention et de chimiosensibilisation
Nous étudions plus particulièrement le rôle de ces micronutriments au niveau de la dynamique membranaire dans l’induction de nombreux processus biologiques tels que l’inflammation, l’apoptose, la réponse immunitaire anti-tumorale ou la progression et le métabolisme tumoral.

Pour en savoir plus
http://inserm-u866.u-bourgogne.fr/01-them.php

Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

Dans des journaux scientifiques internationaux

  • Nivelle L, Hubert J, Courot E, Borie N, Renault JH, Nuzillard JM, Harakat D, Clément C, Martiny L, Delmas D, Jeandet P, Tarpin M. Cytotoxicity of labruscol, a new resveratrol dimer produced by grapevine cell suspensions, on human skin melanoma cancer cell line HT-144. Molecules. 2017 Nov 9;22(11). pii: E1940. [Résumé PubMed PMID 29120391]
  • Aires V, Delmas D, Djaoudi F, Bastin J, Cherkaoui-Malki M, Latruffe N. Resveratrol-induced changes in microRNA expression in primary Human fibroblasts harboring carnitine-palmitoyl transferase-2 gene mutation, leading to fatty acid oxidation deficiency. Molecules. 2017 Dec 22;23(1). [Résumé PubMed PMID 29271911]
  • Cotte A, Aires V, Fredon M, Limagne E, Derangère V, Thibaudin M, Humblin E, Scagliarini A, Pais de Barros JP, Hillon P, Ghiringhelli F, Delmas D. Lysophosphatidylcholine acyltransferase 2-mediated lipid droplet production supports colorectal cancer chemoresistance. Nat Commun. 2018 Jan 22;9(1):322. [Résumé PubMed PMID 29358673]
  • Cotte A, Aires V, Ghiringhelli F, Delmas D. LPCAT2 controls chemoresistance in colorectal cancer. Mol Cell Oncol. 2018 Apr 11;5(3):e1448245. [Résumé PubMed PMID 30250902]
  • Nivelle L, Aires V, Rioult D, Martiny L, Tarpin M, Delmas D. Molecular analysis of differential antiproliferative activity of resveratrol, epsilon viniferin and labruscol on melanoma cells and normal dermal cells. Food Chem Toxicol. 2018 Jun;116(Pt B):323-34. [Résumé PubMed PMID 29684496]
  • Amor S, Châlons P, Aires V, Delmas D. Polyphenol extracts from red wine and grapevine: potential effects on cancers. Diseases, 2018 Nov 18;6(4). pii: E106. [Résumé PubMed PMID 30453669]
  • Chalons P, Amor S, Courtaut F, Cantos-Villar E, Richard T, Auger C, Chabert P, Schini-Kert V, Aires V, Delmas D. Study of potential anti-inflammatory effects of red wine extract and resveratrol through a modulation of interleukin-1 beta in macrophages. Nutrients, 2018 Dec 1;10(12). pii: E1856. [Résumé PubMed PMID 30513737]
  • Ghanemi F, Belarbi M, Fluckiger A, Nani A, Dumont A, de Rosny C, Aboura I, Khan A, Murtaza B, Benammar C, Lahfa B, Patoli D et al. Carob leaf polyphenols trigger intrinsic apoptotic pathway and induce cell cycle arrest in colon cancer cells. Food Funct. 2017 June 33:112-21 [URL Science direct: https://doi.org/10.1016/j.jff.2017.03.032]
  • Ghanemi F, Belarbi M, Fluckiger A, Nani A, Dumont A, de Rosny C, Aboura I, Khan A, Murtaza B, Benammar C, Lahfa B, Patoli D et al. Carob leaf polyphenols trigger intrinsic apoptotic pathway and induce cell cycle arrest in colon cancer cells. Food Funct 2017. (In press)
  • Limagne E, Thibaudin M, Euvrard R, Berger H, Chalons P, Végran F, Humblin E, Boidot R, Rébé C, Derangère V, Ladoire S, Apetoh L et al. Sirtuin-1 (SIRT1) activation controls tumor growth by impeding Th17 differentiation via STAT3 deacetylation. Cell Rep. 2017 Apr 25;19(4):746-59. [Résumé PubMed PMID 28445726]
  • Nivelle L, Hubert J, Courot E, Jeandet P, Aziz A, Nuzillard JM, renault JH, Clément C, Mariny L, Delmas D, Tarpin M. Anti-cancer activity of resveratrol and derivatives produced by grapevine cell suspensions in a 14 L stirred bioreactor. Molecules. 2017 Mar 16;22(3). pii: E474. [Résumé PubMed PMID 28300789]
  • Zeriouh W, Nani A, Belarbi M, Dumont A, de Rosny C, Aboura I, Zahra Ghanemi F, Murtaza B, Patoli D, Thomas C, Apetoh L, Rébé C et al. Phenolic extract from Oleaster (Olea europaea var. Sylvestris) leaves reduces colon cancer growth and induces caspase-dependent apoptosis in colon cancer cells via the mitochondrial apoptotic pathway. PLoS One. 2017 Feb 17;12(2):e0170823. [Résumé PubMed PMID 28212423]
  • Derangère V, Rébé C.  LXRβ subcellular localization: a new tool to investigate cancer cell response to LXR ligand-induced cytotoxicity?  Cancer Cell & Microenvironment. 2016; 3: e1200.
  • Fluckiger A, Dumont A, Derangère V, Rébé C, De Rosny C, Causse S, Thomas C, Apetoh L, Hichami A, Ghiringhelli F, Rialland M. Inhibition of colon cancer growth by docosahexaenoic acid involves autocrine production of TNFα. Oncogene. 2016 Sep 1;35(35):4611-22. [Résumé PubMed PMID 26853468]
  • Limagne E, Euvrard R, Thibaudin M, Rebe C, Derangere V, Chevriaux A, Boidot R, Vegran F, Bonnefoy N, Vincent J, Bengrine J, Ladoire S, Delmas D, Apetoh L, Ghiringhelli F. Accumulation of MDSC and Th17 cells in patients with metastatic colorectal cancer predict the efficacy of a FOLFOX-bevacizumab drug treatment regimen. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5241-52. [Résumé PubMed PMID 27496709]
  • Limagne E, Lançon A, Delmas D, Cherkaoui-Malki M, Latruffe N. Resveratrol interferes with IL1-b-induced pro-inflammatory paracrine interaction between primary chondrocytes and macrophages. Nutrients 2016 May 11 8(5). pii: E280. [Résumé PubMed PMID 27187448]
  • Latruffe N, Lançon A, Frazzi R, Aires V, Delmas D, Michaille JJ, Djouadi F, Bastin J, Cherkaoui-Malki M. Exploring new ways of the regulation by resveratrol involving miRNs, with emphasis on inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2015 Aug;1348(1):97-106. [Résumé PubMed PMID 26190093]
  • Aires V, Delmas D. Common pathways in health benefit properties of RSV in cardiovascular diseases, cancers and degenerative pathologies. Curr Pharm Biotechnol. 2015;16(3):219-44. [Résumé PubMed PMID 25601605]
  • Colin DJ, Limagne E, Ragot K, Lizard G, Ghiringhelli F, Solary E, Chauffert B, Latruffe N, Delmas D. The role of reactive oxygen species and subsequent DNA-damage response in the emergence of resistance towards resveratrol in colon cancer models. Cell Death Dis. 2014 Nov 20;5:e1533. [Résumé PubMed PMID 25412311]
  • Aires V, Brassart B, Carlier A, Scagliarini A, Mandard S, Limagne E, Solary E, Martiny L, Tarpin M, Delmas D. A role for peroxisome proliferator-activated receptor gamma in resveratrol-induced colon cancer cell apoptosis. Mol Nutr Food Res. 2014 Sep;58(9):1785-94. [Résumé PubMed PMID 24975132]
  • Chalal M, Delmas D, Meunier P, Latruffe N, Vervandier-Fasseur D. Inhibition of cancer derived cell lines proliferation by synthesized hydroxylated stilbenes and new ferrocenyl-stilbene analogs. Comparison with resveratrol. Molecules. 2014 Jun 11;19(6):7850-68. [Résumé PubMed PMID 24962390]
  • Aires V, Delmas D, Le Bachelier C, Latruffe N, Schlemmer D, Benoist JF, Djouadi F, Bastin J. Stilbenes and resveratrol metabolites improve mitochondrial fatty acid oxidation defects in human fibroblasts. Orphanet J Rare Dis. 2014 Jun 5;9:79. [Résumé PubMed PMID 24898617]
  • Ghiringhelli F, Hennequin A, Drouillard A, Lepage C, Faivre J, Bouvier AM. Epidemiology and prognosis of synchronous and metachronous colon cancer metastases: A French population-based study. Dig Liver Dis. 2014 Sep;46(9):854-8. [Résumé PubMed PMID 24908575]
  • Viaud S, Daillère R, Boneca IG, Lepage P, Langella P, Chamaillard M, Pittet MJ, Ghiringhelli F, Trinchieri G, Goldszmid R, Zitvogel L. Gut microbiome and anticancer immune response: really hot Sh*t!. Cell Death Differ. 2015 Feb;22(2):199-214. [Résumé PubMed PMID 24832470]
  • Mazué F, Delmas D, Murillo G, Saleiro D, Limagne E, Latruffe N. Differential protective effects of red wine polyphenol extracts (RWEs) on colon carcinogenesis. Food Funct. 2014 Apr;5(4):663-70. [Résumé PubMed PMID 24569685]
  • Ladoire S, Hannani D, Vetizou M, Locher C, Aymeric L, Apetoh L, Kepp O, Kroemer G, Ghiringhelli F, Zitvogel L. Cell-death-associated molecular patterns as determinants of cancer immunogenicity. Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 1;20(7):1098-116. [Résumé PubMed PMID 23394620]
  • Limagne E, Cottet V, Cotte A, Hamza S, Hillon P, Latruffe N, Delmas D; CiRCE Study Group. Potential role of oxidative DNA damage in the impact of PNPLA3 variant (rs 738409 C<G) in hepatocellular carcinoma risk. Hepatology. 2014 Sep;60(3):1110-1 [Résumé PubMed PMID 24425147]
  • Ladoire S, Dalban C, Roché H, Spielmann M, Fumoleau P, Levy C, Martin AL, Ecarnot F, Bonnetain F, Ghiringhelli F. Effect of obesity on disease-free and overall survival in node-positive breast cancer patients in a large French population: a pooled analysis of two randomised trials. Eur J Cancer. 2014, 50(3):506-16. [Résumé PubMed PMID 24315625]
  • Zou Z, Bellenger S, Massey KA, Nicolaou A, Geissler A, Bidu C, Bonnotte B, Pierre AS, Minville-Walz M, Rialland M, Seubert J, Kang JX et al. Inhibition of the HER2 pathway by n-3 polyunsaturated fatty acids prevents breast cancer in fat-1 transgenic mice. J Lipid Res. 2013 Dec;54(12):3453-63. [Résumé PubMed PMID 24052576]
  • Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillère R, Hannani D, Enot DP, Pfirschke C, Engblom C, Pittet MJ, Schlitzer A, Ginhoux F et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science. 2013 Nov 22;342(6161):971-6. [Résumé PubMed PMID 24264990]
  • Lin HY, Delmas D, Vang O, Hsieh TC, Lin S, Cheng GY, Chiang HL, Chen CE, Tang HY, Crawford DR, Whang-Peng J, Hwang J et al. Mechanisms of ceramide-induced COX-2-dependent apoptosis in human ovarian cancer OVCAR-3 cells partially overlapped with resveratrol. J Cell Biochem. 2013 Aug;114(8):1940-54. [Résumé PubMed PMID 23495037]
  • Ragot K, Mackrill JJ, Zarrouk A, Nury T, Aires V, Jacquin A, Athias A, Pais de Barros JP, Véjux A, Riedinger JM, Delmas D, Lizard G. Absence of correlation between oxysterol accumulation in lipid raft microdomains, calcium increase, and apoptosis induction on 158N murine oligodendrocytes. Biochem Pharmacol. 2013 Jul 1;86(1):67-79. [Résumé PubMed PMID 23473804]
  • Delmas D, Aires V, Colin DJ, Limagne E, Scagliarini A, Cotte AK, Ghiringhelli F. Importance of lipid microdomains, rafts, in absorption, delivery, and biological effects of resveratrol. Ann N Y Acad Sci. 2013 Jul;1290:90-7. [Résumé PubMed PMID 23855470]
  • Aires V, Limagne E, Cotte AK, Latruffe N, Ghiringhelli F, Delmas D. Resveratrol metabolites inhibit human metastatic colon cancer cells progression and synergize with chemotherapeutic drugs to induce cell death. Mol Nutr Food Res. 2013 Jul;57(7):1170-81. [Résumé PubMed PMID 23495229]
  • Végran F, Berger H, Ghiringhelli F, Apetoh L. Socs3 induction by PPARγ restrains cancer-promoting inflammation. Cell Cycle. 2013 Jul 15;12(14):2157-8. [Résumé PubMed PMID 23803735]
  • Berger H, Végran F, Chikh M, Gilardi F, Ladoire S, Bugaut H, Mignot G, Chalmin F, Bruchard M, Derangère V, Chevriaux A, Rébé C et al. SOCS3 transactivation by PPARγ prevents IL-17-driven cancer growth. Cancer Res. 2013 Jun 15;73(12):3578-90. [Résumé PubMed PMID 23619236]
  • Pierre AS, Minville-Walz M, Fèvre C, Hichami A, Gresti J, Pichon L, Bellenger S, Bellenger J, Ghiringhelli F, Narce M, Rialland M. Trans-10, cis-12 conjugated linoleic acid induced cell death in human colon cancer cells through reactive oxygen species-mediated ER stress. Biochim Biophys Acta. 2013 Apr;1831(4):759-68. [Résumé PubMed PMID 23333652]
  • Ghiringhelli F, Apetoh L. Chemotherapy and immunomodulation: from immunogenic chemotherapies to novel therapeutic strategies. Future Oncol. 2013 Apr;9(4):469-72. [Résumé PubMed PMID 23560368]
  • Rébé C, Végran F, Berger H, Ghiringhelli F. STAT3 activation: A key factor in tumor immunoescape. JAKSTAT. 2013 Jan 1;2(1):e23010. [Résumé PubMed PMID 24058791]
  • Mitry E, Rollot F, Jooste V, Guiu B, Lepage C, Ghiringhelli F, Faivre J, Bouvier AM. Improvement in survival of metastatic colorectal cancer: are the benefits of clinical trials reproduced in population-based studies? Eur J Cancer. 2013 Sep;49(13):2919-25. [Résumé PubMed PMID 23642328]

Dans des journaux scientifiques francophones

  • Bruchard M, Ghiringhelli F. Modulation de l’immunosuppression par des chimiothérapies et identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Bull Cancer. 2014 Jun 5 ;101(6):605-7. [Résumé PubMed PMID 24899072]
  • Bruchard M, Ghiringhelli F. Microenvironnement tumoral : cellules régulatrices et cytokines immunosuppressives. Med Sci (Paris). 2014 Apr;30(4):429-35. [Résumé PubMed PMID 24801039]